CD1a在全身性扩散皮膚炎症中的作用

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本文是针對论文《CD1a促成全身表示皮膚炎症（CD1a promotes systemic manifestations ofskin infla妹妹ation）》的一篇解析，该论文于2022年11月颁發于《Nature co妹妹unications》。

CD1a是一種几近单態的重要组织相容性复合體MHCI类份子，由表皮朗格汉斯细胞（LC）構成高表达，并可在其他皮膚浸润性细胞上毛孔清潔敷泥膜,引诱。CD1a可以向T细胞呈递脂質抗原，并与银屑病、過敏性和皮炎有關。皮膚与其他外周和免疫器官之間的互相感化多是很多炎症疾病的根本，但是，這类機制尚不清晰。為了评估 CD1a 在全身性皮膚病機制中具备怎麼的感化，生成為了人类 CD1a 转基因小鼠台北一夜情,（CD1a-Tg）和人类 CD1a 反响性 T 细胞，經由過程人类和小鼠测定法表征了抗 CD1a 抗體。而且通事後续所做的實行测试出了三種最有用的抗體（OX1六、OX110 和 OX116）。接下来重要探究的就是CD1a 在两個實行疾病模子中将皮膚和全身炎症接洽起来的首要感化。

  1、CD1a转基因小鼠的創建

為了评估CD1a在體系性皮膚病機制中的可能感化，制备了人CD1a转基因小鼠(CD1a- tg)，經由過程微量打针的方法插入了人CD1a基因位點，發生了一只CD1a转基因小鼠，它以一種表型雷同于人类组织的方法表示出CD1a的表达。除創建CD1a-TG系来钻研CD1a依靠的炎症機制外，还挑选和判定了抗人CD1a抗體的中和潜力。發明抗CD1a抗體OX77a、OX8七、OX1十、OX111和OX116显著削减了依靠CD1a的滋扰素γ的排泄。且抗CD1a抗體克隆OX1六、OX77a、OX1十、OX111和OX116是最有用的CD1a抗原提呈的高亲和力阻断剂。為了進一步判定機能最佳的抗CD1a抗體，举行了表位連系，發明抗體NA1/3四、OX77解酒藥哪裡買，a、OX111和OX16可能具备紧密亲密相干的連系部位。

2、抗CD1a抗體预防咪喹莫特引發的皮膚炎症

咪喹莫特是一種TLR7冲动剂，用于醫治浅表基本相胞癌、光芒性角化病和一些病毒性皮膚傳染，逐日外用咪喹莫特可以作為皮膚炎症模子，在CD1a-Tg中，和野生型的小鼠比拟，颠末了咪喹莫特处置的脾脏重量是有所增长的，可是抗體减小了脾脏的巨细和重量，（见圖1-A），除此以外，抗體也削减了CD4T细胞和CD8T细胞的活化水平，好比CD69的表达（OX116 和 OX110，见圖1B、圖1C），和脾中性粒细胞（非显著趋向）和嗜酸性粒细胞频率（OX1六、OX1十、OX116）（别离為圖1D，圖1E）。此外，检测到中性粒细胞和嗜酸性粒细胞會有所增长，而且促炎的细胞因子會有所晋升，重要包含：IL-17A、IL-2三、IL-1β、MCP-一、IL-九、GM-CSF 和 IL-5，這类增长的趋向在用 CD1a 抗體醫治後也被影响并被阻断。（见圖1F-圖1H）

圖1.A：野生型 (WT) 和 CD1a 转基因小鼠 (CD1a) 的脾脏重量 (mg) 丈量。B–E：评估野生型 (WT) 、 CD1a 转基因 (CD1a)、打针了精制的抗 CD1a 抗體组（αCD1a）脾脏 CD4 ( B ) 和 CD8 ( C ) T 细胞 CD69 表达，并计较嗜中性粒细胞 ( D ) 和嗜酸性粒细胞 ( E )。F-H：血细胞阐發，计较了轮回 T 细胞 ( F )、嗜中性粒细胞 ( G ) 和嗜酸性粒细胞 ( H )。

3、抗CD1a抗體的细胞毒感化

為了進一步评估新發生的抗CD1a抗體，咱们在咪喹莫特醫治模子中测试了三種最有用的(OX1六、OX110和OX116)，在炎症創建後引入抗體。虽然咪喹莫特仍在利用，但這三種抗體在启动後都敏捷改良了临床相干的反响。此中OX116的反响最显著，它彷佛将耳朵厚度低落到WT如下。為了探究咪喹莫特引發皮膚炎症的CD1a依靠機制，采纳基于流式细胞仪的多重微珠阐發法子（CBA）检测了皮膚细胞因子的排泄。CD1依靠的T细胞和细胞因子较着增长，包含IL-22，IL-17A和IL-23，它们之前被证實是小鼠咪喹莫特模子的關頭调理因子。在咪喹莫特醫治的CD1a-TG组中，IL-17A、IL-2三、IL-1β、单核细胞趋化卵白-一、IL-九、GM-CSF和IL-5等促炎细胞因子显著增长，而抗CD1a抗體醫治组的這些细胞因子程度显著低落。有趣的是，调理性细胞因子IL-27和非显著的IL-10在CD1a-TG中彷佛削减，而在抗體处置组增长。

4、CD1a在皮炎模子中的炎症加强感化

钻研职員采纳了 MC903 實行性皮炎模子评估 CD1a 在另外一種皮膚炎症模子中的感化（圖2A）。MC903是一種低钙维生素D3雷同物，用于醫治银屑病患者，但可引發皮炎作為副感化，利用于小鼠皮膚可引發皮炎样炎症，其特性為海绵状、皮膚增厚、血管增生、表皮增生、瘙痒、免疫细胞浸润，在 CD1a-Tg 中，MC903 引诱的耳朵皮膚增厚和炎症征象较着，CD1a 抗體醫治後，症状较着削弱（圖2B）。皮膚 T 细胞、嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞和 LC 保濕乳霜，浸润在 CD1a-Tg 中增长，施用 CD1a 抗體（出格是 OX16 和 OX116）後削减（圖2C）。而且在 MC903 引诱的皮膚炎症中也显示出雷同的全身性進级。

圖2，A：利用醫治性抗CD1a醫治MC903引诱的炎症反响示用意；B：逐日丈量耳廓肿胀水平；C：炎症的代表性圖象，MC903处置野生型(WT)和CD1a转基因小鼠(CD1a)引诱的炎症反响的典范圖象(第7天)

结论

总之，科學家们提出了這类機制：CD1a 是一種重要的皮膚抗原呈递份子，中和抗體靶向 CD1a 對皮膚和全身性疾病具备必定的醫治潜力。并表征表示最好的抗體OX1六、OX110 和 OX116，具备调理 CD1a 表达细胞和改良 CD1a 依靠性全身炎症反响的能力。